藤井真則のブログ

日本で第一号の承認取得、更には健康保険適応になる見通しがついたＣＡＲ－Ｔ療法キムリアは、患者本人のＴ細胞に遺伝子改変を加えたものです。　

 

ＴＶ番組でも遺伝子改変の説明をしていますが、そもそも、プラットフォームとして用いるＴ細胞とはどういうものでしょうか。　Ｔ細胞という知名度は高いのですが、案外、何をどうしてどうやって活動しているのかは知られていないようです。

 

Ｔ細胞の一部にＣＴＬという「攻撃」細胞がおり、これが標的細胞を傷害するのですが、体内のＣＴＬの大半が、がん細胞に全く反応せず、反応するものも相手ががん細胞だと認識しているわけではなく、しかも個々のがん細胞と反応するＣＴＬは、ごく特定のがん細胞とだけ反応し、体内の様々ながん細胞の大半に反応しません。　またＣＴＬはがん患者の体内ではすぐに活動を抑制されて役に立ちません。その代り、爆発的なスピードで増殖する性質をもち、培養は学生実験の材料になるほど簡単です。　こうした特徴を生かして、遺伝子改変の材料にされています。

 

Ｔ細胞は体内に１兆個以上存在していると考えられています。昔は免疫の司令塔とか、中心的な役割を担う主役級と考えられていました。　今日ではそんな単純ではないことがわかっています。　Ｔ細胞といっても種類が多く、標的細胞に体当たりするＣＴＬというタイプが、実際にどれ位いるのか正確には数えられないのですが、Ｔ細胞全体の半分まではいかないレベルです。　以前はキラーＴという言い方の方が多く、特定の標的だけを攻撃する特定のキラーＴ集団のことをＣＴＬと呼んでいたのですが、最近はキラーＴという言い方をしなくなって、なんでもかんでもＣＴＬですね。

 

ＣＴＬ以外のＴ細胞は、自分で標的細胞を攻撃するのではなく、免疫刺激信号を送りだしたり、抑制信号を送りだしたりする制御系の細胞が占めています。　制御性Ｔ細胞というのは名前から判断すると間違ってしまいますが、基本的に免疫を抑制する様に作用します。　激しい炎症反応の後、そろそろ戦いを終えるというころに活発に活動を始め、抑制信号を出して、他の免疫細胞の戦闘を終結の方向へ誘導します。　抗がん剤による激しい炎症の後にも、制御性Ｔ細胞が活発に活動し、細胞数も増えてきますので、免疫抑制が強くなってしまいます。

 

他にも抗体を作るＢ細胞の活動を活発にさせるヘルパーＴｈ２系統のものや、逆にＢ細胞の活動に対しては抑制的に働き、ＣＴＬなどの細胞が直接手を下す細胞性免疫を活性化させるヘルパーＴｈ１系統のものもあり、またヘルパーＴｈ２系統は細胞性免疫には抑制的に働く、など、互いに複雑に入り組んだ制御系を組み上げており、これらは何十種類も知られていて、余りに多いので記号と番号をつけて分類されています。

 

さて、ＣＡＲ－Ｔ療法において遺伝子改変を行うことで強力なＣＴＬを作る訳ですが、野生型のＣＴＬは使えないのでしょうか。　

 

私たちもＣＴＬ療法なるものを無償提供しているのですが、ＣＴＬも適切に選べば、がん細胞を攻撃します。ただし、いくつも条件があります。　

 

まずＣＴＬにはほとんど免疫刺激能力がありません。そのため、免疫抑制が強い患者体内に投与すると直ちに免疫抑制によって眠らされ、ほとんど活動しません。　これは、ＮＫ細胞とＴ細胞の合の子であるＮＫ－Ｔ細胞や、ガンマ・デルタＴ細胞、あるいは樹状細胞でも同じです。　患者体内に入った途端に活動が著しく低下します。　がん患者の体内で、免疫抑制に抵抗し、強力な免疫刺激信号を発信するのは活性の高いＮＫ細胞だけです。　　そこで、ＣＡＲ－Ｔ療法では、絶えず強力な免疫刺激信号を発信し続ける遺伝子改変を行うのですが、初期型のＣＡＲ－Ｔにはブレーキを付け忘れたため、アクセルを踏みっぱなしになり、サイトカイン放出症候群などの激しい副反応を招いてしまいます。　野生型のＮＫ細胞には何重ものアクセルとブレーキを組み合わせた複雑な制御系があり、サイトカイン放出症候群を起こすことはありません。　こういうところが数億年という単位の長い進化の歴史の中で完成された自然の絶妙で精緻な仕組みと、人間が考え出した部分的にどこかだけをいじった産物との根本的な違いです。

 

ＣＴＬは本来ウイルス感染症対策において主役を務める細胞で、ウイルスに感染した正常細胞に猛攻を仕掛けます。　ウイルス感染症の際にＣＴＬが異常増殖してくるころにはウイルス戦争は終結に近づいており、そろそろ武器を仕舞う方がいいと、ＣＴＬもどちらかといえば免疫抑制的に働きます。　免疫チェックポイント阻害薬オプジーボで有名になったＰＤ－１レセプターも、ＮＫ細胞にはそれほど発現しておらず、Ｔ細胞、特にＣＴＬの場合はどちらかといえば戦いの終盤によく出てくるものです。　がんとの戦いにおける基本的な免疫制御ネットワークからは少しはずれています。　

 

さてＣＴＬの標的認識能力ですが、非常にシンプルな信号に反応します。　アミノ酸が並んでいる配列から醸し出される多様な立体構造や電気的な性質によって、数百億種類のバリエーションをつくるレセプターがあります。　抗体も、細胞表面につきだしているＭＨＣクラスＩといった分子、また、Ｔ細胞の表面につきだしているＴＣＲという分子などは、皆、概ね同じ仕組みで同様のバリエーションを作り出しており、各々のＣＴＬにはどれか一つのレセプターが発現しており、体内の多くの細胞にも、どれか一つのバリエーションをもつＭＨＣクラスＩが発現し、これらが、個々のＣＴＬのＴＣＲのバリエーションと対応しています。実際には、１対１の対応になっていないのですが、まあ概念としては、お互いに書きこんである数百億番までの番号があって、その番号が一致するかしないか、チェーンロックのようなかぎ合わせをしているとお考えください。　実際はそんな単純ではないのですが。　　

 

こうしてランダムに生成された数百億種類の番号札のどれか一つをもつＣＴＬは、大半が正常細胞を殺すため、胸腺で仲間殺しＣＴＬとして殺されてしまい、ほとんどが死滅すると考えられています。また、大切な相棒であり、お客様でもある有益な腸内細菌を殺してしまうＣＴＬは小腸で選別を受け排除されると考えられています。　こうして体内には仲間殺しではないＣＴＬだけが残っているはず、なのですが、実際はそうでもないようで、よく自己免疫疾患、つまり自分自身の正常組織をＣＴＬが攻撃してしまうことで、現代病の多くの原因となってしまっています。　また、この番号札は個人によって異なるため、他人の細胞や組織が入ってきた場合、攻撃するＣＴＬが増えてきてしまう傾向があります。いわゆる拒絶反応ですが、これはＣＴＬに特徴的な反応で、ＮＫ細胞は他人か本人かなど関係ありませんので拒絶反応は起こしません。

 

ＣＴＬは、基本的にがん細胞を認識することができません。

 

がん細胞と正常細胞を区別して認識し、がん細胞だけを攻撃する能力をもつのは野生型のＮＫ細胞だけです。

 

 

ＣＴＬの場合は、あくまで膨大なバリエーションのある番号札の番号が一致する標的細胞を攻撃するだけであって、がん細胞特有の番号は存在しません。　たまたまあるＣＴＬのもつ番号が、たまたまあるがん細胞がもつ番号と一致した場合、攻撃をします。　これは相手が、がん細胞かどうかは全く関係なく、あくまでたまたま同じ番号の時に、攻撃行動が誘導されます。　何せものすごい番号のバリエーションがありますので、ある特定のＣＴＬが、特定のがん細胞を攻撃するように見えます。　　試験管の中の特定の細胞のクローンだけで実験した場合や、マウスにヒトのクローンがん細胞を植えた場合などは、完璧にＣＴＬががん細胞を狙い撃ちしているように見えてしまいますが、患者さんの体内で同じことは起こりません。　　体内のがん細胞は様々な番号をもつものが混在しており、一つのＣＴＬが攻撃するがん細胞は、体内のごく一部のがん細胞に限られます。　　単純な標的シグナルでＣＴＬを誘導しても、体内の多くのがん細胞は攻撃を逃れます。　　体内の腫瘍まるごとを摂りだして、ありとあらゆる番号のがん細胞が存在する状態で、番号合わせをした様々なＣＴＬミックスであれば、ある程度戦力になりますので、私どももこうしたＣＴＬ集団を培養し、無償提供しています。　ＮＫ細胞に比べたら戦力としては格段に落ちるので、ＡＮＫ療法を受けられる方に条件が合えば、無償でつけているというスタンスです。

 

体内のＣＴＬ集団全体を漠然と免疫チェックポイント阻害薬で活性化してしまうと、多くの正常組織が猛攻撃を受けてしまい、深刻な自己免疫疾患を招きます。　逆にＣＴＬ集団をしっかり選別しないで、漠然と培養して体内に投与しても、ほとんど治療効果がありません。　たとえば、注射器で２０ｍｌ程度の血液を採血しただけでは、その中にいるＣＴＬの中に、体内のがん細胞と型が合うＣＴＬがほぼいない、ということもあります。　沢山のＣＴＬをかき集め、様々ながん細胞のバリエーションが混在している「生腫瘍」を標的に型合わせして、選別したＣＴＬを、強力な免疫刺激と共に投与しないと役に立ちません。

 

ちなみに、大人の男性には胸腺はほとんどありません。　大人の男性になると、もうＴ細胞の新規生成はないのか、というと、選別を受けた「種」Ｔ細胞が体内で、標的細胞と出会ったら、全部が爆発的に増殖して戦い、消耗していくのではなく、一部がメモリーＴ細胞としてコピーをとっておき、脾臓などに待機しておいて、それ以外のものが爆発的に増殖し、戦闘に加わっていきます。　こうして、「種」がなくなることはないのです。　また、「種」は少し多い目につくられ、スクランブル待機状態に入りますので、同じ標的が再侵入した際には、今度は初回より素早く対応できます。　これが「獲得免疫」のイメージにつながるメカニズムとなっています。

 

ＣＴＬとはこのようなものですが、使いやすいのはものすごいスピードで増えることと、培養が簡単なことです。樹状細胞と並んで「学生実験」の定番材料です。　

 

医薬品メーカーとしても、扱いやすい、即製大量培養に向いているＴ細胞をプラットフォームに用いて、ＣＡＲ－Ｔ療法の初期モデルとして投入してきたわけです。　最大の問題は、がん細胞を認識しないＣＴＬにどうやってがん細胞を認識させるか、ですが、これはまだ実現できていません。　単純な標的物質は存在しないからです。　ようやくのこと、ＣＤ１９という物質を認識し、ＣＤ１９を発現する標的細胞を攻撃する抗ＣＤ１９ＣＡＲ－Ｔ　が実用化にこぎつけたのですが、ＣＤ１９を発現する体内の正常なＢ細胞も駆逐するため、体内での新たな抗体の産生が止まってしまいます。　また、ＣＤ１９を発現しないがん細胞は見向きもしません。　ＣＤ１９を発現するＢ細胞ががん化したものを攻撃するとはいえ、がん細胞は多様に変化し、ＣＤ１９を発現しないものも混在し、結局は再発を招くことになります。　ＣＡＲ－Ｔで再発を防ぐ可能性があるのは、強烈なサイトカインストーム（放出症候群）と引き換えに、体内のあらゆる免疫細胞が活性化され、ＮＫ細胞も活性化され、体内のＣＤ１９を発現しないがん細胞も一掃された時、ということになりますが、副作用を抑えるために免疫抑制系の薬剤も投与しますので、なかなか使い方がむつかしいところです。