藤井真則のブログ

2017.9.10.

 

 

 

武田薬品さんが、CAR-T療法の

技術を有するベンチャー企業さんとの

提携を発表されています。

 

次世代CAR-T療法と銘打ち、

固形がんに対して有効なものと

発表されています。

 

 

では、臨床上の実用レベルの固形がんに

有効なCAR-T療法開発について

目途が立ったのでしょうか。

 

 

結論から申し上げますと

いくつもあるハードルの一つを

これで超えられるかもしれない

という要素技術を開発した、

ということです。

 

CAR-T療法というのは、

キラーT細胞に遺伝子改変を行い

特定の標的物質を発現する標的細胞を

攻撃するよう「改造」した

免疫細胞療法の一種です。

 

ノバルティスさんの、CAR－T０１９が

FDAの承認を取得し、治療費５千万円以上

ということも話題になっていますが

実際には、附帯費用がもっと発生します。

 

CAR-T療法というのは、固形がんに対しては

実験レベルでも、威力を示すことが難しく

これまで、がん細胞を傷害することに

成功してきたのは、特定のリンパ球を標的と

するものに限られていました。

承認取得にいたったものは、

B細胞に特有のCD19を標的とする

CAR-T療法であり、B細胞型の悪性リンパ腫の

一部を対象としますが、正常なB細胞も

攻撃します。そのため、血液中の抗体が

激減し、野菜を食べても感染症、という

レベルに至ることもあるため、

免疫グロブリン製剤を大量投与するなど

補助療法が必要になります。

 

 

要するに、がん細胞特有の「単一物質」としての

標的物質は存在しないため、B細胞に広く分布する

物質を標的とし、がん細胞も正常細胞も

軒並み攻撃する、というやり方しかできないわけです。

 

がん細胞そのものを認識し、

正常細胞は傷害しないNK細胞ではなく、

単純な標的物質に反応するT細胞を用いる限り

敵と味方を区別できないという

この限界を突破することはできません。

 

 

では、固形がんを標的とする場合、

固形がんにも、正常な組織を構成する正常細胞にも

共通の標的物質を対象にCAR-Tをつくればいいのか

というと、それ以前の問題で、ひっかかってきたのです。

 

シンプルに申し上げると、攻撃力不足により

マウスに移植したヒトがん細胞が形成した腫瘍で

あっても、CAR-Tでは、満足な傷害作用が

観られなかったのです。

 

 

今回、武田薬品さんが、提携を発表された

ベンチャー企業さんの要素技術というのは、

CAR－Tの遺伝子改変の際に、他のリンパ球を

呼び寄せる物質や、免疫刺激物質などの産生遺伝子も

一緒に組み込む、というものです。

 

結果として、腫瘍の消失が見られる、ということなのですが

あくまで、マウスに移植されたヒトの膵癌細胞などに

リンパ球などによく発現しているマーカー物質を

遺伝子改変によって導入してあります。

 

現実のがん患者さんの体内に存在する本物のがん細胞が

つくる腫瘍組織とは、かなり異なるものです。

 

 

よく言われる、「ネズミのがんを治す話」の領域を

出ていないものですが、ともかくも、固形がんには

手も足もでなかったCAR-Tの増強策の一つとして

武器が増えた、ということにはなります。

 

 

では、これで直ちに実用化へ走れるのか、というと

まだまだハードルだらけです。

 

 

標的物質をどうするのか。

 

今回のように日ごろから、T細胞が馴染んでいる

リンパ球系のマーカーに比べると、固形がんに

多く発現する物質、つまり正常な上皮組織にも

発現している物質は、そもそも、CAR-Tからは

見えにくい、という問題もあります。

 

 

固形がんをCAR-Tで狙う際の標的物質については

別途、このブログで紹介していく予定です。

 

 

今回は、CAR-Tを奏効させるための必須要件を

整理しておきます。

 

 

標的物質の選定という最重要要件については

このブログのこれまでの記事や、今後、新たに

書くものをご参照ください。

 

それ以外に、活性を維持ないし高める遺伝子改変が

必須です。

というのは、キラーT細胞は、どちらかといえば

免疫抑制系の細胞です。

がん患者さん体内の強い免疫抑制下に

キラーT細胞を投与しても、

直ちに活性が低下し、機能しなくなります。

これは、米国NIHが実施した大規模臨床試験でも

確認されており、

また、私どもが、CTL療法（キラーT療法）を

提供する際には、

ANK療法によって、強い免疫刺激を加えながら

同時に実施することを条件としています。

CAR-T細胞を、がん患者体内に投与すると

いきなりダウンしますので、

強い免疫刺激シグナルが発生する、

もしくは、抑制シグナルをブロックするなど

結果的に、高活性を維持できる様な遺伝子改変を

行わなければ、何の役にもたたなくなります。

 

そして、今回の提携対象となった技術が示すように

特に固形がんを対象とする場合、

免疫細胞が集積するような

サイトカインあるいは、ケモカイン等と呼ばれる

免疫刺激物質や、仲間の免疫細胞を「呼び寄せる因子」を

大量放出する遺伝子改変も重要、ということです。

 

 

他にも、CAR-T療法は、体内で、いつまでも、

「暴走」を続ける傾向もあるため、その対策を

講じる必要があります。

つまり、遺伝子改変により

活性化のスイッチが入りっぱなしになるため、

戦闘終結の段階になってもなお、

攻撃行動を続ける、

そして、がん細胞が減ってきても

攻撃を継続すると、正常細胞ばかりがダメージを

受けるようになります。

揚句に、他の免疫細胞を呼び続け、活性化信号を

送り続けると、正常組織に対する自己免疫的な

攻撃が継続することになり、深刻な副作用を

招く危険があります。

そのため、アポトーシス誘導など、CAR-Tが

消滅するための遺伝子改変による安全装置も

考案されています。