2016.12.31.



免疫療法の研究者の間で
もっともHOTな話題といえば
CAR−T療法でしょう。

これは、T細胞に、遺伝子を人工的に
加えるものです。 
特に、標的細胞の信号を
認識する遺伝子を導入することで
がん細胞への攻撃性を高めることを
目的としています。

実際には、そう簡単にはいきません。

そもそも、T細胞が認識・攻撃するがん細胞は
ごく一部の限られたもので、あるがん細胞を攻撃したとしても
そのT細胞は、「隣のがん細胞」は攻撃しません。

これでは、実際の治療の役には立たないと、
T細胞にいくつもの、標的細胞シグナルを
認識するセンサーを導入しようということなのですが
結局、がん細胞特有の顕著な標的シグナルは
存在しないのですから、最初から、無理があります。


その中で、なんとか臨床上の効果をあげているのが
抗CD19 CAR−T です。

他はなかなかうまくいってません。

CD19というのは、がん細胞特有のものではありません。
悪性リンパ腫によくみられる物質ですが、
元々、正常なB細胞などに
多く発現しています。

悪性リンパ腫を対象とする分子標的薬の開発段階では
CD19をはじめ、CD20、CD21、CD23など
B細胞表面に発現するマーカーを標的とする抗体が
次々につくられ、試されました。

ところが、エンドサイトーシスというのですが
抗体が、細胞表面抗原に結合すると、抗原・抗体結合体のまま
細胞内に取り込まれてしまいます。

悪性リンパ腫の治療薬としては、標的マーカーを消すことに
何の意味もなく、抗原と結合した抗体が引き金となって
周辺の炎症爆弾物質(補体)の起爆スイッチを押し
炎症反応によって、標的細胞を破壊するのが目的です。

こうして、悪性リンパ腫細胞のみならず、正常なB細胞も
破壊されますが、標的マーカーを出さない他の正常細胞には
被害が及びません。

CD19,CD21,CD23,いずれのマーカーにおいても
これらを標的とする抗体は、直ちにエンドサイトーシスによって
細胞内に取り込まれてしまうため、補体爆弾を爆発させる間もなく
薬効を発揮できませんでした。

その中で、生き残ったのが、抗CD20抗体です。

抗CD20抗体も、エンドサイトーシスは受けるのですが
はるかに、受けにくかったので、薬として使える、となったのです。

こうして、抗CD20抗体は、
分子標的薬リツキサンとして実用化されました。


その点、CAR−T療法の場合、T細胞から突き出ている
認識レセプター(抗体についているものと基本的に同じ構造)は
標的細胞の抗原と結合しても、エンドサイトーシスを受けませんので
相手が、CD19でも問題なかったのです。


つまり、B細胞由来のがん細胞を攻撃するものの
正常なB細胞も攻撃してしまうリツキサンが実用化されたように
抗体ではうまくいかなかったCD20以外の標的物質であっても、
正常なB細胞とともにB細胞由来のがん細胞を攻撃するCAR−T療法は
ある程度の効果を期待できるわけです。

かといって、がん細胞特有のシグナルというのは
ありませんので、どこまでいっても、CAR−T療法で
がん細胞を狙い撃つ、ということはできません。


抗体医薬品が魚雷艇なら、CAR−T療法は
駆逐艦クラスに魚雷を積んで、もう少し
使い勝手が広がる、というものですが
どこまでいっても、特定の物質に反応するしかなく
その特定の物質を、何種類かに増やすことはできても
やはり制限があります。

その割にはコストがかかるので
はて、実用性があるのか、というところです。

また、どこまでいってもT細胞ですから
攻撃力が弱いという弱点はそのままです。

数を増やせるというメリットがあるではないか、
という考え方もあるのでしょうが、NK細胞なら
体内に1000億個もいますので、これの目を覚ます方が
はるかに、強大な戦力となります。
この巨大戦力をT細胞で上回ろうとすると
兆の単位のT細胞をそろえる必要があり
そこまでいくと現実的ではありません。


結局、T細胞という脇役をいじっても、脇役のままであることに
変わりはない、ということです。


なお、細胞表面のシグナルとして重要なのは、ペプチドよりも
糖鎖です。 ペプチドは、ある程度まで、遺伝子レベルで
制御できるのですが、糖鎖は制御できません。

NK細胞のセンサーというのは、何十種類もあるのですが
糖鎖に反応するものもたくさんあります。

CAR−T療法をどこまで発展、改良させても、遺伝子を導入する
というやり方では、ペプチドしか制御できないので
細胞認識能力の向上には限界があります。